Neoplasie mieloproliferative BCR-ABL1-negative
A cura dell’ U.O. Ematologia, U.O.S. Sindromi Mieloproliferative
Fondazione IRCCS Cà Granda, Ospedale Maggiore Policlinico, Milano
Sotto la comune denominazione di “neoplasie mieloproliferative BCR-ABL1-negative” rientra un gruppo estremamente eterogeneo di patologie neoplastiche della linea mieloide, di cui fanno parte principalmente la policitemia vera, la trombocitemia essenziale e la mielofibrosi primaria. Il loro meccanismo eziopatogenetico consiste nella crescita incontrollata delle cellule staminali ematopoietiche le quali però, a differenza di quanto accade nelle leucemie acute, conservano intatta la capacità di maturare e di produrre cellule del sangue circolante. Queste malattie, pur diverse tra loro, presentano alcuni aspetti in comune, in particolare la possibilità del passaggio dell’una nell’altra, e un non trascurabile rischio di evoluzione, generalmente tardiva, in leucemia mieloide acuta. Più nel dettaglio, la policitemia vera è caratterizzata dall’aumento prevalente della serie dei globuli rossi, la trombocitemia essenziale delle piastrine, mentre la presentazione clinico-laboratoristica della mielofibrosi primaria è molto più eterogenea, potendosi associare ad anemia, leucocitosi o leucopenia, piastrinosi o piastrinopenia, splenomegalia, sintomi sistemici, oltre alla presenza di caratteristiche alterazioni morfo-strutturali a livello del midollo osseo, nel quale aumentano le fibre reticoliniche e la componente ossea.
Si stima che ogni anno in Italia vengono diagnosticati oltre 2000 nuovi casi di neoplasie mieloproliferative.
Queste malattie sono state fino a pochi anni fa “orfane” sia per la scarsa comprensione dei meccanismi che ne stanno alla base, sia per la mancanza di terapie efficaci. Questa situazione è però cambiata radicalmente nel 2005 a seguito della scoperta di una mutazione puntiforme a carico di un gene che codifica per una proteina che è normalmente coinvolta nella regolazione della crescita delle cellule progenitrici del midollo osseo, JAK2. La proteina JAK2 mutata stimola infatti in maniera continuativa e non più regolata la crescita delle cellule nel midollo osseo e nel sangue periferico. Numerosi studi condotti negli ultimi anni hanno dimostrato che tale mutazione è presente in oltre il 95% dei casi di policitemia vera e in circa il 60% dei casi di trombocitemia essenziale o di mielofibrosi primaria. Successivamente sono state scoperte mutazioni a carico di altri geni, dapprima MPL e, successivamente, nel gene CALR nei pazienti con trombocitemia essenziale e mielofibrosi primaria. Queste mutazioni hanno un ruolo critico non soltanto per la diagnosi di questa patologie, ma anche ai fini di una corretta stratificazione prognostica.
Da un punto di vista clinico, i problemi principali nella policitemia vera e nella trombocitemia essenziale sono rappresentati dall’aumentato rischio di eventi trombotici che rappresentando la principale causa di mortalità e di morbidità. Vi sono poi le complicanze emorragiche, tipicamente nei casi di piastrinosi particolarmente pronunciate, e l’aumento di volume della milza nel caso della policitemia vera. Possono inoltre essere presenti sintomi riconducibili a disturbi del microcircolo o da iperviscosità ematica quali prurito acquagenico ma non solo, eritromelalgia, cefalea, parestesie, acufeni, e disturbi del visus. Ben più impegnativo può essere il quadro clinico che si accompagna alla mielofibrosi primaria in quanto possono presentare sudorazioni notturne profuse, febbricola serotina, calo ponderale, astenia pronunciata, oltre a dolori osteo-articolari, tipicamente riconducibili all’anomala produzione di citochine pro-infiammatorie. A questo si possono accompagnare sintomi di natura meccanica nei casi di splenomegalia più cospicua come sensazione di ingombro addominale e di sazietà precoce, rischio di infarto o di rottura della milza.
La sopravvivenza di un paziente con policitemia vera o trombocitemia essenziale si discosta poco da quella della popolazione generale di pari età e sesso, al contrario essa risulta essere accorciata in maniera significativa nei pazienti con mielofibrosi primaria.
Oltre ad aver chiarito alcuni meccanismi delle malattie, la scoperta della mutazione del gene JAK2 ha posto le basi per lo sviluppo di nuovi farmaci che hanno capacità di controllare i sintomi e ridurre il volume della milza nei pazienti con mielofibrosi e policitemia vera; altre molecole della stessa classe, e altri farmaci innovativi, sono tuttora in corso di sperimentazione. Tuttavia ancora oggi l’unica opzione terapeutica che si sia dimostrata pienamente curativa nei pazienti con mielofibrosi rimane il trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche, procedura quest’ultima gravata da un non trascurabile tasso di mortalità, e pertanto da riservarsi a soggetti più giovani con una malattia considerata ad alto rischio.
Alla fine, dall’essere patologie orfane, le neoplasie mieloproliferative sono divenute un attivissimo campo di ricerca clinica e sperimentale. Recentemente è nata JakNet, una rete che mette in comunicazione gli ematologici italiani con laboratori certificati dove si eseguono esami di biologia molecolare ed istopatologia. Il nostro laboratorio rientra fra i 23 Laboratori italiani di biologia molecolare che fanno parte della rete JakNet e in tale ambito ha preso parte a una serie di valutazioni inter- ed intra-laboratorio al fine di standardizzare le procedure laboratoristiche per la valutazione della mutazione di JAK2V617F.